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外用半固体制剂的生物等效性（BE）评价，正在经历一场从"以体内为主"到"体外先行"的方法学变革。
IVPT（In Vitro Permeation Test，体外透皮试验）通过模拟药品在生理条件下的透皮过程，直接反映药物到达皮肤作用部位的速率与程度，并可与体内 PK 评估相关联、进行预测，已成为局部起效外用制剂 BE 评价中最关键的体外研究项目之一。
2025年4月29-30日，FDA与CRCG 联合举办工作坊 "Implementing FDA's IVPT Gui dance Recommendations: A Step-By-Step Illustration"。会上，FDA 药品质量办公室（OPQ）资深研究药理学家 Ahmed Zidan 博士 以 《Designing IVPT Methods: Practical Insights for Integrating the IVPT Guidance Recommendations》 为题，系统拆解了一套可与监管指南无缝对接的 IVPT 方法设计路径。
本文由华溶仪器透皮应用团队对报告进行梳理与解读，提炼出对国内企业最具参考价值的要点。
开篇第一课
IVPT 的定位，决定了它的设计边界
报告开篇并未直接讲方法，而是先理清了三个前提。这三个前提，恰恰是所有参数取舍的依据。
法规语境 IVPT 的核心用途，是支持 ANDA 中局部起效外用制剂的 BE 评价，其方法学要求对应 FDA 于 2022 年 10 月发布的草案指南《In Vitro Permeation Test Studies for Topical Drug Products Submitted in ANDAs》。
研究范围 一项 IVPT 研究只聚焦"吸收"这一个环节，不涉及分布、代谢与排泄。这一点在实践中极易被忽略——但它意味着：任何可能干扰药物向皮肤内渗透、进入接收液的因素，都必须被识别并控制。
PK 相关性 IVPT 的通量曲线（flux profile）与体内 PK 曲线在形态上同构，其评价终点可与 Cmax、AUC 相类比。换言之，IVPT 方法的质量，直接决定了这份"体外 PK 数据"能不能被采信。
华溶解读：正因为 IVPT"只讲吸收"，方法开发的本质就是把影响吸收的每一个变量逐一锁定并给出理由。这也是报告后续所有技术参数的出发点。
研究亮点
从参数到数据，四条主线
亮点一
方法开发起点，先弄懂"药"和"制剂"
报告给出的第一优先级并非设备选型，而是三个前置认知：
API 的理化性质（溶解度及其 pH 依赖性、渗透性、分子量等）；
制剂的微观结构（如 O/W 乳剂的相分布与界面特征）；
药物在制剂中的分布状态。
这三者共同决定了后续接收液体系、给药方式与分析灵敏度的可行性边界。
亮点二
有限剂量与无限剂量，不是"可选项"而是"必答题"
报告在此处引入了 Franz & Lehman（1995）有限剂量方程，其关键意义在于：该模型同时考虑了给药层的厚度以及剂量随时间的耗竭，因而更贴近临床实际用药时的"薄层涂抹"场景。
两种给药模式带来两种截然不同的曲线行为：
亮点三
一张参数清单，覆盖 18 个维度
报告给出了一份完整的方法参数网络，可归纳为六组：
皮肤参数 厚度（全层/分层）、储存方式（新鲜/冻存）、前处理（解冻、清洗、水合、皮下脂肪去除、试验前平衡）、屏障功能。
扩散池 池型（垂直式/流通式）、静态或流通、是否夹套、材质（玻璃/聚四氟乙烯）、扩散面积与接收室体积、是否封闭（occlusive / non-occlusive）。
扩散动力学 滞后时间、稳态通量（J）、皮肤滞留量、分配系数、皮肤各层的"储库效应"。
接收液 组成（缓冲体系、pH 调节剂、表面活性剂、增溶/酶抑制组分）、pH、渗透压与张力、是否满足漏槽条件。
报告特别提示了两组"两难权衡"：高渗透性药物配大体积接收室可维持漏槽条件，但低渗透性药物配大体积接收室会带来分析检出难题；流通式系统中，高流速可维持浓度梯度，却会稀释待测物、压低检出能力。
试验条件与取样 温度控制（32℃）、湿度控制、搅拌条件、试验时长、取样频次、取样体积与样品处理。
数据报告、统计与验证 稳态通量报告、累积渗透量报告、变异性评估、重复数、统计方法（ANOVA、t 检验、回归）与接受标准；以及 IVPT 方法验证与生物分析方法的选型（HPLC 或 LC-MS/MS）。
亮点四
皮肤屏障完整性，是数据有效性的"守门人"
皮肤是 IVPT 的渗透屏障，也是最大的变异来源。报告系统比较了三类屏障完整性测试：
报告同时提出了三条通用原则：接受标准必须能可靠区分完整皮肤与人为损伤皮肤；处理过程不得不可逆地改变屏障（水合变化须在给药前重新平衡）；接受标准的目的是排除屏障明确受损的皮肤，而非消除人群固有的自然变异。
亮点五
案例复盘——鲁索替尼乳膏 IVPT 方法的四轮迭代
报告以磷酸鲁索替尼乳膏（0.75% 与 1.5% 规格，O/W 乳剂，经相混合/均质工艺制备）为模型，完整展示了方法从"跑不通"到"跑得通"的迭代过程。
模型药物的特性 鲁索替尼为高渗透性、高溶解性化合物，分子量 404.36；其溶解度呈明显 pH 依赖性——在 pH 1 与 pH 3.3 时较高，随 pH 升高至 8 因游离碱生成而下降。
接收液筛选 研究对三种候选接收液（空白 PBS、PBS + 0.02% Oleth-20、PBS + 4% BSA，均为 pH 7.4）进行了饱和溶解度筛选，并考察实际渗透行为。结果显示：PBS 与含 0.02% Oleth-20 的 PBS 在部分扩散池中自 8 h 起检出相当水平的药物；含 4% BSA 的接收液虽浓度略高，但直至最后一个取样点（48 h）才可检出——添加增溶剂并未提升药物渗透的程度或速率。据此，PBS 被选定为后续研究的接收液。
四轮迭代的关键差异与结论：
一个易被忽视的细节：在48h研究结束时，6个复孔中有5个皮肤样本保持平整，1个呈现穹隆状向上变形，该复孔被剔除。这提示——皮肤样本的形态学检查，同样应作为数据排除的依据之一，而不仅依赖屏障完整性测试。
应用价值
这些结论对企业意味着什么
报告开篇并未直接讲方法，而是先厘清了三个前提。这三个前提，恰恰是所有参数取舍的依据。
方法开发效率 报告提供的"参数—理由"对照框架，可以让方法开发从"试错驱动"转向"清单驱动"，减少反复调整取样点与接收液体系的试错轮次。
审评沟通的底气 每一个参数（温度、给药量、接收液组成、取样窗口、屏障阈值）都有法规条款与文献数据的双重支撑，在发补答复与审评沟通中更具说服力。
数据风险前置控制 TEWL、氚水、TEER三重屏障完整性筛选，可在给药前剔除屏障受损皮肤，避免因个别扩散池数据异常而整批数据被质疑。
成本与可行性的平衡 接收液体积、取样点数、试验时长三者的取舍，直接关系到皮肤用量、分析成本与项目周期。报告反复强调"fit-for-purpose"（适配目的）——方法不是越"完美"越好，而是越"适配"越好；当理想曲线确实无法实现时，应完整记录优化过程作为方法合理性的证据。
从设备到方法
华溶仪器能为您做什么
一份可靠的 IVPT 方法，需要"懂法规的设备"与"懂方法的团队"共同支撑。对照本次 FDA 报告的关键参数，华溶仪器的透皮扩散系统在设计上与监管要求高度契合：
设备层面
池型与规格对齐TD-12AT PLUS全自动透皮扩散系统采用改良型Franz 垂直扩散池，玻璃材质传热性能优良，标配 1.77cm²（φ15 mm）释放面积——与FDA案例中所采用的15mm孔径完全一致，便于方法参数的横向对照与文献复现。
温度精准可控 采用干加热方式，受体室与供体室温度准确控制（偏差 ≤±0.5℃），与报告中32±0.5℃的试验条件要求吻合；每个扩散池配备独立温度监测模块（膜下直接接触式测温），实时记录加热模块与受体介质温度并生成温度曲线，为方法验证提供完整的温度证据链。
定量给药支持 配备1mm/2 mm/3mm不同厚度定量环，灵活控制给药剂量，契合报告中10—15 mg/cm² 定量给药与剂量铺展标准化的要求。
长时程稳定运行 扩散池防蒸发帽+机身保护罩双保温设计，有效抑制介质挥发与外界温度扰动；同温补液设计避免补液温度波动干扰渗透结果——为 96h长时程、11个取样点的密集采样方案提供条件。
自动化与合规 自动取样、自动排气泡，减少人工操作引入的变异（报告在Run 3与 Run 4中正是通过自动化与手动取样的对比，观察到了曲线形态的差异）；系统具备完善的用户管理与审计追踪功能，完全符合FDA 21 CFR Part 11要求。
方法层面
法规符合性 系统性能符合美国药典USP <1724>《半固体制剂—性能测试》及国家药品监督管理局药品审评中心 2025 年6月发布的《局部起效化学仿制药体外释放（IVRT）与体外透皮（IVPT）研究技术指导原则》等法规与标准要求。
应用技术支持 透皮应用团队可提供方法开发路径设计、接收液体系筛选思路、屏障完整性测试方案、取样窗口与试验时长优化、数据合规性等全流程技术支持，协助客户把FDA指南中的"原则性要求"转化为"可执行的方法参数"。
本地化响应 华溶在全国 20 多个城市设有工程师驻点，可实现快捷高效的本地化服务与售后支持。
结语
报告最后强调：一个"适配目的"（fit-for-purpose）的 IVPT 方法，才能为局部外用制剂的生物等效性评价提供真正的信心。
从理解药物的理化性质与制剂的微观结构，到锁定扩散池、接收液、给药与取样参数，再到用屏障完整性测试守住数据入口——IVPT 方法开发的每一步，都是对"科学严谨"四个字的具象化。
华溶仪器愿与您一同把这份严谨，落到每一台设备、每一组参数、每一份数据上。
如需获取报告完整参数清单、或就您的具体品种开展 IVPT 方法开发技术交流，欢迎留言或联系我们的透皮应用团队。
说明：本文基于Ahmed Zidan 博士在 FDA-CRCG Workshop（2025 年 4 月 29—30 日）上的报告《Designing IVPT Methods: Practical Insights for Integrating the IVPT Guidance Recommendations》整理与解读，报告内容仅代表讲者观点，不代表 FDA 的政策或立场。